Methyleenblauw tegen microben: van malaria tot lichttherapie

De geschiedenis van methyleenblauw als middel in de geneeskunde begon niet in de hersenen, maar bij microben. Lang voordat iemand aan mitochondriën dacht, gebruikten artsen de blauwe kleurstof tegen malaria. En nog steeds onderzoeken wetenschappers hoe methyleenblauw parasieten, bacteriën en schimmels aantast. In dit artikel lees je welke toepassingen er zijn, wat het onderzoek laat zien en hoe het werkt. De bredere geschiedenis vind je in De geschiedenis van methyleenblauw.

1891: een kleurstof die doodt

Aan het eind van de negentiende eeuw gebruikten onderzoekers kleurstoffen om bacteriën en parasieten zichtbaar te maken onder de microscoop. De Duitse arts Paul Ehrlich merkte dat methyleenblauw de malariaparasiet in het bloed bijzonder goed kleurde. Hij redeneerde: als een stof zich zo goed aan een parasiet hecht, kan ze die misschien ook beschadigen.

In 1891 beschreef hij samen met Paul Guttmann twee patiënten met malaria die met methyleenblauw herstelden. Het was het eerste synthetische middel tegen malaria, en een van de eerste keren dat een door chemici gemaakte stof gericht tegen een ziekteverwekker werd ingezet. Ehrlich bouwde daarop voort met zijn idee van de magische kogel: een stof die alleen de ziekteverwekker raakt en de patiënt spaart.

Scheikundige Joe Schwarcz van de McGill-universiteit schrijft dat methyleenblauw later werd verdrongen door kinine en daarna door chloroquine, dat zelf voortkwam uit het werken met verwante moleculen. Maar nu de malariaparasiet steeds vaker ongevoelig wordt voor de huidige middelen, krijgt methyleenblauw opnieuw aandacht.

Malaria: de studies van nu

In Burkina Faso, in West-Afrika, deden Duitse en Burkinese onderzoekers vanaf de jaren 2000 een reeks studies bij kinderen met malaria. In een studie uit 2009 met 180 kinderen van 6 tot 10 jaar vergeleken ze behandelingen met en zonder methyleenblauw, steeds in combinatie met gangbare middelen. Ze zagen dat methyleenblauw sterk werkte tegen de gametocyten: de vorm van de parasiet die een mug bij een beet opneemt en doorgeeft. Minder gametocyten betekent dat de ziekte minder makkelijk wordt doorgegeven.

In 2015 volgde een studie met 221 jonge kinderen, van een half jaar tot vijf jaar oud. Ze kregen drie dagen de standaardbehandeling, met of zonder methyleenblauw. Een week na de start droeg 1,2 procent van de kinderen met methyleenblauw nog zichtbare gametocyten, tegenover 8,9 procent zonder. Die studie liet ook nadelen zien. In de groep met methyleenblauw was het hemoglobine in de eerste week lager, en kinderen braakten het middel vaker uit. De onderzoekers vroegen daarom om een betere vorm voor kinderen en om een vergelijking met primaquine, het middel dat nu vaak voor hetzelfde doel wordt gebruikt.

In 2018 verscheen een systematische review in het tijdschrift BMC Medicine. De onderzoekers zochten alle studies bij mensen tot begin 2017 en vonden er 21, met samen ruim 1.500 malariapatiënten, van wie twee derde kinderen. Hun conclusies:

• Methyleenblauw was in alle onderzochte gebieden werkzaam tegen malaria.
• Het had een sterk effect op de gametocyten van de gevaarlijkste malariaparasiet.
• Het werkte goed samen met de huidige combinatiebehandelingen op basis van artemisinine.
• De bijwerkingen waren mild: klachten aan maag, darmen en urinewegen, en blauwe urine. Bij kinderen met een G6PD-tekort daalde het hemoglobine iets, zonder klinische gevolgen.

De onderzoekers zien methyleenblauw als mogelijke toevoeging aan bestaande behandelingen, om resistentie te voorkomen en verspreiding te beperken. Het is geen standaardbehandeling, en meer onderzoek buiten Afrika is nodig.

Hoe methyleenblauw de parasiet aantast

De malariaparasiet leeft in rode bloedcellen en breekt daar hemoglobine af. Hij is daarbij afhankelijk van een systeem dat hem beschermt tegen schadelijke zuurstofverbindingen. Methyleenblauw verstoort dat systeem, onder meer door een enzym te remmen dat de parasiet daarvoor gebruikt. Daarnaast grijpt het in op hoe de parasiet de afvalstoffen van hemoglobine verwerkt. Hoe het molecuul elektronen uitwisselt, lees je in Hoe werkt methyleenblauw?.

Licht als wapen: fotodynamische therapie

Een tweede manier waarop methyleenblauw microben aantast, werkt met licht. Methyleenblauw neemt rood licht sterk op en geeft die energie door aan zuurstof. Daarbij ontstaat singletzuurstof, een zeer reactieve vorm die celwanden en eiwitten van bacteriën en schimmels beschadigt.

Tardivo en collega's beschreven in 2005 hoe die eigenschap wordt ingezet in de fotodynamische therapie. Een zorgverlener brengt methyleenblauw aan op een plek met een infectie en belicht die plek met een laser of led van de juiste kleur. Toepassingen die in de literatuur worden beschreven:

• Tandheelkunde: het reinigen van tandvleeszakken bij ontstoken tandvlees, en het desinfecteren van wortelkanalen.
• Huid en nagels: onderzoek bij schimmelinfecties van de nagels en bij bepaalde huidinfecties.
• Wonden: onderzoek naar het verminderen van bacteriën in moeilijk genezende wonden.

Het voordeel is dat bacteriën moeilijk resistent worden tegen reactieve zuurstof, omdat die op veel plekken tegelijk schade doet. Daarom wordt fotodynamische therapie gezien als een interessante aanvulling nu antibioticaresistentie toeneemt. Het gebeurt onder begeleiding van een zorgverlener, met de juiste lichtbron en tijd. Waarom licht en methyleenblauw samen geen onschuldige combinatie zijn, lees je in Methyleenblauw en rood licht.

Bloedproducten

Een minder bekende toepassing is het behandelen van bloedplasma. In sommige landen wordt plasma voor transfusies met methyleenblauw en licht behandeld om eventuele virussen onschadelijk te maken. Daarna wordt het methyleenblauw grotendeels weer uit het plasma gefilterd. Wainwright en Crossley noemden dit in 2002 een van de redenen waarom methyleenblauw een kleurstof voor alle seizoenen is.

Melk en hygiëne

Methyleenblauw werd vanaf de jaren dertig ook gebruikt om de kwaliteit van melk te testen. Bacteriën in melk verbruiken zuurstof, en methyleenblauw wordt kleurloos als de zuurstof op is. Hoe sneller een monster ontkleurt, hoe meer bacteriën er in zitten. Dit is geen behandeling, maar een slimme meting die gebruikmaakt van dezelfde redoxeigenschap.

Het aquarium

In de aquariumwereld wordt methyleenblauw al tientallen jaren gebruikt, vooral om schimmel op viseitjes te voorkomen en bij sommige problemen met de huid van vissen. Daarvoor bestaan aparte middelen met aanwijzingen van de fabrikant. Let op: methyleenblauw tast ook de nuttige bacteriën in een aquariumfilter aan, die afvalstoffen omzetten. Daarom wordt het meestal in een apart bakje gebruikt. Meer in Laboratorium, microscopie en aquarium.

Waarom microben moeilijk resistent worden

Bacteriën en parasieten worden resistent tegen een middel door het doelwit van dat middel een klein beetje te veranderen. Bij een middel dat op één plek aangrijpt, is één verandering soms genoeg. Methyleenblauw grijpt op meerdere plekken tegelijk aan, en onder licht doet de reactieve zuurstof schade aan bijna alles in de cel. Dat maakt het voor een microbe veel moeilijker om eraan te ontsnappen.

Wat dit niet betekent

De werking tegen microben is goed beschreven, maar dat maakt methyleenblauw geen middel om zelf infecties mee te behandelen. De studies bij malaria en de fotodynamische therapie gebeuren onder medische begeleiding, met een bepaalde hoeveelheid, een bepaalde lichtbron en controle op bijwerkingen. Methyleenblauw heeft bekende risico's, zoals de wisselwerking met antidepressiva en de afbraak van rode bloedcellen bij een G6PD-tekort. Zie Veiligheid en wisselwerkingen.

Samengevat

Methyleenblauw was in 1891 het eerste synthetische middel tegen malaria, en wordt nu opnieuw onderzocht als toevoeging aan de huidige behandelingen. Een review van 21 studies met ruim 1.500 patiënten liet zien dat het werkzaam is en vooral de vorm van de parasiet aantast die wordt doorgegeven. Onder rood licht maakt methyleenblauw reactieve zuurstof, en dat gebruiken zorgverleners in fotodynamische therapie tegen bacteriën en schimmels. Het wordt ook gebruikt bij de behandeling van plasma, voor melktests en in het aquarium. Al die toepassingen vragen de juiste omstandigheden en, bij mensen, medische begeleiding.