Hoe werkt methyleenblauw? De kracht van het molecuul uitgelegd

Methyleenblauw is een klein molecuul. Het bestaat uit zestien koolstofatomen, drie stikstofatomen, een zwavelatoom en een chlooratoom, met wat waterstof eromheen. De formule is C16H18ClN3S. Toch heeft dit ene molecuul een opvallend aantal werkingen. Het is een kleurstof, een geregistreerd geneesmiddel, een laboratoriumindicator, een middel tegen schimmels in het aquarium en een onderwerp van onderzoek naar de hersenen. Hoe kan één stof zoveel? In dit artikel leggen we de vijf belangrijkste werkingen uit, en waar ze vandaan komen. Over de kleur zelf lees je meer in Chemie en kleur van methyleenblauw.

De bouw van het molecuul

Het hart van methyleenblauw is een vlakke structuur van drie aan elkaar vastzittende ringen, met in het midden een zwavelatoom en een stikstofatoom. Chemici noemen dat een fenothiazine. Aan beide kanten zit een stikstofatoom met twee methylgroepen, waar de naam methyleen vandaan komt.

Twee eigenschappen van die bouw zijn belangrijk. Ten eerste is het molecuul vlak. Daardoor kan het tussen andere vlakke moleculen schuiven, zoals de bouwstenen van DNA, en aan eiwitten binden. Ten tweede zijn de elektronen over het hele molecuul verdeeld, als een wolk. Daardoor kan het makkelijk elektronen opnemen en afgeven, en neemt het licht van een bepaalde kleur sterk op.

Werking 1: elektronen doorgeven

Dit is de eigenschap waar bijna alles op terug te voeren is. Methyleenblauw is een redoxstof. In de blauwe vorm kan het twee elektronen en een waterstofion opnemen. Het wordt dan leukomethyleenblauw, een kleurloze stof. Komt die kleurloze vorm in contact met zuurstof of een andere stof die elektronen wil hebben, dan geeft het de elektronen weer af en wordt het opnieuw blauw.

Dat is goed te zien in een bekend proefje uit de scheikundeles, de blauwe fles. Een oplossing met methyleenblauw en suiker in een basische omgeving wordt kleurloos als je haar laat staan, en weer blauw als de leraar schudt en er zuurstof bij komt.

Omdat methyleenblauw makkelijk heen en weer wisselt, kan het in een cel als pendel werken: het neemt elektronen op op de ene plek en geeft ze op een andere plek af. In de mitochondriën kan het zo stappen in de energieproductie overslaan. Dat lees je in Methyleenblauw en mitochondriën.

Werking 2: methemoglobine terugzetten

De bekendste medische toepassing volgt direct uit de eerste werking. Hemoglobine in de rode bloedcellen vervoert zuurstof. Daarvoor heeft het een ijzeratoom met een bepaalde lading nodig. Bij sommige vergiftigingen, bijvoorbeeld door nitrieten of bepaalde medicijnen, verliest dat ijzer een elektron. Er ontstaat methemoglobine, dat geen zuurstof meer kan vervoeren. Bij veel methemoglobine krijgt iemand blauwe lippen, kortademigheid en verwardheid.

In het lichaam wordt methyleenblauw door een enzym omgezet in leukomethyleenblauw. Die kleurloze vorm geeft een elektron aan het ijzer in methemoglobine, waardoor het weer zuurstof kan binden. Om die reden is methyleenblauw in Europa als injectie geregistreerd voor de behandeling van methemoglobinemie, in het ziekenhuis. Het Europees Geneesmiddelenbureau beschrijft dit in de openbare beoordeling. Meer in Methyleenblauw in de geneeskunde.

Werking 3: het remmen van monoamineoxidase A

Methyleenblauw bindt zich sterk aan het enzym monoamineoxidase A, afgekort MAO-A. Dat enzym breekt boodschapperstoffen in de hersenen af, zoals serotonine en noradrenaline. Ramsay, Dunford en Gillman toonden in 2007 aan dat methyleenblauw dit enzym al bij zeer lage concentraties remt.

Dat verklaart een van de belangrijkste risico's. Wie medicijnen gebruikt die de hoeveelheid serotonine verhogen, zoals veel antidepressiva, kan samen met methyleenblauw te veel serotonine krijgen. Dat heet het serotoninesyndroom, en het kan ernstig zijn. Het is ook de reden dat onderzoekers methyleenblauw bestuderen in de psychiatrie. Zie Veiligheid en wisselwerkingen en Methyleenblauw in psychiatrisch onderzoek.

Werking 4: stikstofmonoxide afremmen

Stikstofmonoxide is een kleine gasvormige boodschapperstof die onder meer de bloedvaten laat ontspannen. Methyleenblauw remt zowel de aanmaak van stikstofmonoxide als het enzym dat op het signaal reageert, het guanylaatcyclase. Mayer, Brunner en Schmidt beschreven dit in 1993.

Het gevolg is dat bloedvaten zich minder ontspannen. Op de intensive care wordt dat onderzocht bij patiënten met een ernstig lage bloeddruk die niet reageert op gewone middelen, bijvoorbeeld na een hartoperatie of bij een zware infectie. Dat gebeurt onder strikte medische begeleiding.

Werking 5: reageren op licht

Methyleenblauw neemt rood licht sterk op, met een piek rond 664 nanometer. De opgenomen energie kan het doorgeven aan zuurstof. Daarbij ontstaat singletzuurstof, een zeer reactieve vorm van zuurstof die bacteriën, schimmels en andere cellen kan beschadigen. Een stof die dat doet, heet een fotosensibilisator.

Tardivo en collega's beschreven in 2005 hoe die eigenschap wordt gebruikt in de fotodynamische therapie, bijvoorbeeld in de tandheelkunde en bij huidinfecties. Het is ook de reden dat methyleenblauw in een donker flesje hoort: licht tast de stof aan. Over de combinatie met rood licht lees je in Methyleenblauw en rood licht.

En verder: binden aan eiwitten

Naast deze vijf werkingen kan methyleenblauw zich binden aan eiwitten en de manier beïnvloeden waarop ze samenklonteren. In het laboratorium remt het bijvoorbeeld het samenklonteren van het eiwit tau, dat bij de ziekte van Alzheimer in de hersenen ophoopt. Oz, Lorke en Petroianu gaven daar in 2009 een overzicht van. Op basis van die eigenschap is een verwante stof ontwikkeld en in grote studies bij mensen getest. Die studies haalden hun hoofddoelen niet. Het verhaal staat in Wat onderzoek zegt over methyleenblauw.

Ook hier geldt dat wat in een reageerbuis gebeurt, niet vanzelf in een mens gebeurt. Een eiwit in een oplossing gedraagt zich anders dan een eiwit in een hersencel, en de hoeveelheid die op de juiste plek aankomt is in een lichaam moeilijk te sturen.

Waarom de omgeving zoveel uitmaakt

De vijf werkingen kunnen elkaar tegenwerken. In een donkere cel met weinig methyleenblauw overheerst het doorgeven van elektronen. Bij veel licht overheerst het maken van reactieve zuurstof. Bij een hogere concentratie kan methyleenblauw juist elektronen wegnemen in plaats van doorgeven. Onderzoekers noemen dit gedrag hormetisch: een kleine hoeveelheid doet iets anders dan een grote.

Dat is ook waarom uitspraken als "methyleenblauw is een antioxidant" niet kloppen. Het kan zich zo gedragen, maar het kan ook het omgekeerde doen. Het hangt af van de concentratie, het licht, de zuurstof en het weefsel.

Een stamvader van medicijnen

De bouw van methyleenblauw is ook historisch belangrijk. Het fenothiazine-skelet werd het startpunt voor andere stoffen. Paul Ehrlich ontdekte in 1891 dat methyleenblauw de malariaparasiet aantast. Later leidde het werken met verwante moleculen tot middelen tegen malaria en tot een groep geneesmiddelen in de psychiatrie. Schirmer en collega's beschreven die geschiedenis in 2011 in een artikel met de toepasselijke titel Lest we forget you, methylene blue. Meer in De geschiedenis van methyleenblauw.

Samengevat

Methyleenblauw is een klein, vlak molecuul dat makkelijk elektronen uitwisselt en rood licht sterk opneemt. Daaruit volgen vijf bekende werkingen: elektronen doorgeven in de cel, methemoglobine terugzetten in het bloed, het enzym MAO-A remmen, stikstofmonoxide afremmen en onder licht reactieve zuurstof maken. Welke werking de overhand heeft, hangt af van de concentratie, het licht en de omgeving. Dat maakt de stof interessant voor onderzoekers, en verklaart ook waarom de risico's serieus genomen moeten worden.